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Jul 27, 2023

TDP

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 57(2023) 이 기사 인용 1281 액세스 26 Altmetric Metrics 세부 정보 TAR DNA 결합 단백질 43 kDa(TDP-43) 포함이 지정되었습니다.

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 57(2023) 이 기사 인용

1281 액세스

26 알트메트릭

측정항목 세부정보

TAR DNA 결합 단백질 43 kDa(TDP-43)의 포함은 알츠하이머병(AD)의 동시 발생 여부에 관계없이 변연계 우세, 연령 관련 TDP-43 뇌병증(LATE)으로 지정되었습니다. 대략 30~70%의 AD 사례에서 TDP-43 단백질병증(AD-TDP)이 나타나며, TDP-43 병리가 없는 AD 환자에 비해 질병 심각도가 더 높습니다. 그러나 TDP-43 기능 장애가 AD 발병에 어느 정도까지 관여하는지는 불분명합니다.

TDP-43 기능 장애가 AD-TDP 사례에서 두드러진 특징인지 여부를 조사하기 위해 우리는 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 전두측두엽 변성(FTLD- TDP), AD-TDP 뇌에 축적됩니다. 우리는 편도체, 해마 및 전두엽 피질의 세 가지 다른 뇌 영역에서 나온 192개의 사후 뇌 집단을 평가했습니다. RNA 및 단백질 추출 후, qRT-PCR 및 면역분석을 수행하여 숨겨진 RNA 표적의 축적 및 인산화된 TDP-43 병리를 각각 정량화했습니다.

우리는 AD-TDP 사례의 편도체와 해마에서 STMN2, KCNQ2, UNC13A, CAMK2B 및 SYT7의 잘못 연결된 암호화 또는 건너뛰기 RNA의 축적을 감지했습니다. 숨겨진 RNA 축적의 지형적 분포는 TDP-43 하위 유형 분류에 관계없이 인산화된 TDP-43의 분포와 유사합니다. 또한, 비밀 RNA는 AD-TDP 사례를 대조군과 효율적으로 구별했습니다.

전반적으로, 우리의 결과는 숨겨진 RNA가 AD에서 흥미로운 새로운 치료 및 진단 표적을 나타낼 수 있으며, 환자 생체액에서 이러한 종을 검출하고 측정하는 것을 목표로 하는 방법이 AD에서 TDP-43 병리를 평가하는 신뢰할 수 있는 도구로 사용될 수 있음을 나타냅니다. 우리의 연구는 또한 TDP-43 기능 장애 및 비밀 접합의 관련 변화가 AD-TDP와 FTLD-TDP 간에 공유되는 공통 분자 메커니즘을 나타낼 수 있는 가능성을 제기합니다.

알츠하이머병(AD)은 전 세계적으로 치매의 가장 흔한 원인으로, 기억 상실과 인지 저하가 점진적으로 진행되면서 서서히 시작됩니다. AD의 신경병리학적 기전은 각각 신경염반과 신경원섬유엉킴(NFT)에 응집되는 β-아밀로이드 및 타우 단백질의 이상과 관련이 있습니다[1]. 대략 AD 환자의 30-70%가 TAR DNA 결합 단백질 43 kDa(TDP-43) 단백질병증의 영향을 받습니다[2,3,4,5,6,7,8]. 실제로, TDP-43 병리는 변연계 우세, 연령 관련 TDP-43 뇌병증(LATE)으로 불리는 노화된 뇌에서 발견될 수 있으며, AD 신경병리학적 변화와 수반될 수 있습니다[9,10,11]. TDP-43은 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 대부분의 사례 및 전두측두엽 변성(FTLD-TDP)의 약 50%와 강력하게 연관되어 있는 RNA 결합 단백질입니다[12, 13]. TDP-43 단백질병증(AD-TDP)에 의해 영향을 받은 AD 사례는 TDP-43 병리가 없는 AD 환자에 비해 더 나쁜 기억력과 더 큰 해마 위축을 특징으로 하는 더 큰 질병 심각도를 나타냅니다[14,15,16]. 현재, AD 병인에서 TDP-43 관련 신경퇴행의 기저 메커니즘에 대한 이해가 부족합니다.

TDP-43은 RNA 항상성을 유지하는 역할을 하는 핵 단백질입니다[17,18,19]. TDP-43 단백질병증에서 TDP-43은 불용성이 되어 핵에 응집되거나 세포질에 잘못 위치하여 거기에 봉입물을 형성하여 궁극적으로 핵 기능의 상실을 초래합니다[12, 13, 20]. TDP-43 침착의 분자 패턴은 AD-TDP의 단계 계획을 확립하는 데 사용되었습니다[21,22,23]: 편도체는 첫 번째 단계에서 영향을 받은 다음 해마 영역으로 진행됩니다. 가장 심각하고 진행된 경우에는 TDP-43 함유물이 전두엽 피질에서도 감지될 수 있습니다. 대조적으로, FTLD-TDP 사례에서 TDP-43 양성 봉입체는 초기에 편도체에서 검출되지만 내측 전두엽 피질, 해마를 통해 진행되고 후기 단계에서는 운동 피질, 척수 및 후두엽으로 퍼집니다. . 또한, TDP-43 조직병리학적 패턴 침착은 이질적이며 TDP-43 사례를 다른 하위 유형으로 분류하는 데 사용되었습니다. AD-TDP 사례의 약 54%에서 TDP-43 포함은 FTLD-TDP 유형 A 사례에 설명된 집합체와 유사하며, 이는 신경 세포질 및 핵내 포함, 영양 장애 신경돌기를 특징으로 하며 더 광범위하게 분포됩니다(AD-TDP 유형 α ) [25, 26]. AD-TDP 사례의 나머지 46%에서 TDP-43 포함에는 AD-TDP 유형 β라고 불리는 NFT와 관련된 TDP-43이 동반됩니다[25, 26]. 그럼에도 불구하고, AD-TDP와 FTLD-TDP는 뚜렷한 신경병리학적 및 임상적 증상으로 분류되지만, 두 질환 모두에서 TDP-43 기능 장애는 이들이 공통된 분자 메커니즘을 가지고 있음을 시사합니다.